Na łamach czasopisma „Cell” (https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027) ukazała się praca podsumowująca 13-letnie, międzynarodowe badania na myszach. Jej autorzy sugerują, że proces starzenia w największym stopniu zależy od zmian epigenetycznych – a nie genetycznych, jak uważano. Ważną implikacją jest również to, że przywrócenie integralności epigenomu może odwrócić oznaki starzenia.
“Nasze badanie jest pierwszym, które pokazuje, że zmiany epigenetyczne są główną przyczyną starzenia się ssaków” – podkreśla główny autor artykułu prof. David Sinclair z Harvard Medical School.
Obszerna seria eksperymentów przeprowadzonych przez jego zespół potwierdziła, że zmiany DNA nie są jedyną, ani nawet główną przyczyną starzenia. Odkrycie sugeruje raczej, że to chemiczne i strukturalne modyfikacje w obrębie chromatyny, czyli kompleksu DNA i białek tworzącego chromosomy, napędzają starzenie się.
Funkcjonowanie organizmów zależy od interakcji między genomem, epigenomem i maszynerią komórkową, które można porównać odpowiednio do oprogramowania i hardware’u. Do tej pory nie wiadomo było, czy to bardziej awaria oprogramowania, czy sprzętu powoduje starzenie się. Przez kilkudziesiąt lat naukowcy skłaniali się ku teorii, że wynika ono przede wszystkim z utraty informacji genetycznej spowodowanej nagromadzeniem uszkodzeniam w obrębie DNA, głównie mutacji, które z czasem uniemożliwiają prawidłowe funkcjonowanie coraz większej liczby genów. To z kolei powoduje, że komórki tracą swoją tożsamość, tkanki i narządy ulegają stopniowemu rozkładowi, rozwijają się choroby, a ostatecznie następuje śmierć.
Jednak w ostatnich latach coraz częściej kwestionuje się to założenie.
Jakiś czas temu odkryto na przykład, że niektórzy ludzie oraz myszy z wysokim wskaźnikiem mutacji wcale nie wykazują oznak przedwczesnego starzenia się. W innym badaniach zaobserwowano, że często w “starych” komórkach jest bardzo mało mutacji lub nie ma ich wcale.
Naukowcy zaczęli się zastanawiać, co jeszcze poza zmianami w DNA mogłoby powodować starzenie. Wśród potencjalnych winowajców znalazły się zmiany epigenetyczne.
Epigenetyka to nauka zajmująca się badaniem zmian ekspresji genów, które nie są związane ze zmianami w sekwencji DNA. To ona powoduje, że komórki zawierające ten sam zestaw genów, różnicują się w poszczególne tkanki i narządy. Innymi słowy: czynniki epigenetyczne regulują, które geny są aktywne lub nieaktywne w danej komórce, w danym momencie. “Epigenetyka jest jak system operacyjny komórki, który mówi jej, jak inaczej wykorzystywać ten sam materiał genetyczny” – wyjaśniają autorzy omawianego badania.
Już pod koniec lat 90-tych XX w. wykazali oni, że u drożdży i ssaków starzeniu towarzyszą zmiany epigenetyczne. Jednak nie byli w stanie powiedzieć, czy to owe zmiany spowodowały starzenie się, czy też były jego konsekwencją.
Dopiero w najnowszym badaniu zespół Sinclaira był w stanie oddzielić zmiany epigenetyczne od genetycznych i potwierdzić, że to utrata informacji epigenetycznych w rzeczywistości przyczynia się do starzenia myszy.
Główny eksperyment polegał na stworzeniu tymczasowych, szybko gojących się “nacięć” w DNA zwierząt. Naśladowały one drobne pęknięcia w chromosomach, których każdego dnia doświadczają komórki ssaków w odpowiedzi na takie czynniki jak oddychanie, ekspozycja na słońce, promieniowanie kosmiczne oraz kontakt z niektórymi chemikaliami. Indukowano je w sposób, który miał imitować życie w przyspieszonym tempie. Co ważne dotyczyły one przeważnie niekodujących regionów DNA
Szybko okazało się, że zmiany w obrębie DNA nie powodowały nasilonego starzenia. Dopiero, gdy zakłócono działanie czynników epigenetycznych, a epigenom stał się zdezorganizowany i zaczął tracić swoje pierwotne informacje, gryzonie zaczęły wyglądać staro i zachowywać się w sposób charakterystyczny dla bardziej zaawansowanego wieku. Funkcje ich tkanek pogorszyły się, organy zaczęły chorować.
Następnie naukowcy poddali myszy terapii odwracającej zmiany epigenetyczne. „To było jak restart źle działającego komputera – cieszy się prof. Sinclair. – Narządy i tkanki zwierząt powróciły do młodzieńczego stanu”.
Zdaniem badacza odkrycie to potwierdza hipotezę, że komórki ssaków utrzymują rodzaj kopii zapasowej oprogramowania epigenetycznego, która w odpowiednich warunkach pozwala starzejącej się komórce na ponowne przywrócenie jej młodzieńczego, zdrowego stanu.
“Nasz wniosek jest taki, że manipulując epigenomem możemy napędzać starzenie lub je cofać” – podsumowuje autor publikacji.
Dodaje, że istnieją już sposoby manipulowania epigenomem, takie jak leki i małocząsteczkowe substancje chemiczne. “Ta praca otwiera drzwi do zastosowania różnych metod odmładzania komórek i tkanek” – mówi.
Sinclair ma nadzieję, że odkrycie jego grupy zainspiruje innych naukowców do zajęcia się tematem kontrolowania starzenia się ludzi i zapobiegania patologiom związanym z wiekiem, np. chorobom sercowo-naczyniowym, cukrzycy typu 2, neurodegeneracji i osłabieniu ciała.
“To wszystko są przejawy starzenia, które próbujemy leczyć lekami, kiedy się pojawią – czyli gdy już jest za późno – mówi. – Naszym celem jest zaś zajęcie się podstawowymi przyczynami starzenia, co pozwoli ludziom dłużej cieszyć się pełnią zdrowia. Chodzi nam zarówno o wydłużenie życia, jak i o liczbę lat w sprawności, wigorze i dobrym stanie ogólnym”.
Na zakończenie profesor podkreśla, że do zastosowania medycznego opisanego tu odkrycia jest jeszcze daleko, konieczne są szeroko zakrojone eksperymenty na modelach komórkowych i zwierzęcych, ale cechą naukowców powinno być myślenie przyszłościowe i dążenie do realizacji wielkich marzeń.
Więcej na temat epigenetyki można przeczytać na stronie serwisu Nauka w Polsce: https://naukawpolsce.pl/aktualnosci/news,92612,prof-wojdacz-spowolnienie-starzenia-dzieki-epigenetyce-przyszlosc-medycyny
Katarzyna Czechowicz
kap/ zan/